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LILLE 2 (MED)
CHEYSSAC Claire  envoyer un message
jeudi 13 avril 2006
(14h00) - Fac. de Médecine - Pôle Formation - Salle des thèses
ETUDE DE DEUX GENES CANDIDATS DU DT2: EIF4A2: CANDIDAT POSITIONNEL AU LOCUS 3Q27 ET PTPN1/PTP1B: CIBLE PHARMACOLOGIQUE DANS LA SENSIBILITE A L'INSULINE
Le diabète de type 2 (DT2) représente la forme la plus commune de diabète touchant plus de 170 millions de personnes dans le monde. Les mécanismes physiopathologiques à l'origine de l'hyperglycémie chronique associent des défauts de sécrétion de l'insuline et de son action sur des organes cibles déterminés par des interactions entre des facteurs de risque génétiques et environnementaux. Plusieurs gènes responsables de formes monogéniques de diabète ont été identifiés; toutefois, les déterminants génétiques influençant la prédisposition aux formes communes du DT2 sont encore peu connus. Afin d'identifier de nouveaux variants de susceptibilité, nous avons utilisé deux types d'approches: - une analyse d'association familiale de variants de gènes candidats positionnels au locus 3q27 au sein de familles présentant une liaison génétique avec le DT2 apparaissant avant 45 ans; - et l'exploration d'un gène candidat physiologique, PTPN1, par une étude cas-contrôles dans plusieurs cohortes de sujets diabétiques et obèses.
L'étude du locus 3q27 dans 148 familles françaises à forte agrégation de DT2 (432 sujets diabétiques et 129 sujets normoglycémiques) a permis de confirmer la liaison génétique avec l'âge d'apparition du diabète. Deux gènes ont été explorés: KNG1 codant pour kininogène, le précurseur de la bradykinine, et EIF4A2, un facteur d'initiation de la synthèse protéique négativement régulé par le glucose dans des cellules b-pancréatiques de rat (INS832/13). Un variant (SNP rs266714 C/T), localisé en amont du gène EIF4A2, a montré une association au DT2 et à l'âge de survenue du diabète au sein des familles. Les paires d'atteints porteuses d'au moins un allèle T à risque montrent un lod-score de 5.24 pouvant expliquer la liaison au DT2. De plus, ce variant explique en partie la liaison génétique avec l'âge de survenue du diabète. Le SNP rs266714 pourrait modifier le niveau d'expression du facteur EIF4A2 qui module la traduction de certains ARN messagers ainsi que le taux de synthèse protéique notamment dans les cellules b-pancréatiques.
Le gène PTPN1 code pour la protéine tyrosine phosphatase 1B, régulateur négatif des voies de signalisation de l'insuline et de la leptine. Une association au DT2 et à l'obésité modérée est observée pour un variant au locus du gène PTPN1. Chez 736 sujets normoglycémiques non obèses, 2 SNP introniques sont associés à des variations de traits quantitatifs du métabolisme glucido-lipidique: augmentation du HOMA-B et des triglycérides, diminution du HDL-cholestérol suggérant un rôle possible dans la survenue du syndrome métabolique.
Ce type d'approche génétique permet d'améliorer nos connaissances des voies de signalisation pouvant être impliquées dans le développement du DT2 et de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques.

abstract (english)
Unité de recherche : UMR8090 (Génétique des maladies multifactorielles)
directeur de thèse : Martine VAXILLAIRE