Ecole Doctorale
BIOLOGIE SANTE
de Lille

Faculté de Médecine
Pôle Recherche
1 place de verdun
59045 Lille cedex - France
Tel. (+33) 320 623 427
Fax (+33) 320 623 428
www.edbsl.net
contacter
    

Calendrier - Soutenances de thèse

du au  afficher dates


nombre de soutenances de la sélection : 1
LILLE 2 (MED)
GHOUSSAINI Maya  envoyer un message
vendredi 20 octobre 2006
(14h00) - Fac. de Médecine - Pôle Formation - Salle des thèses
Utilisation des approches de gènes candidats positionnels et physiologiques dans l'identification des variants de susceptibilité à l'obésité et au diabète de type 2 dans la population française
Une étude génome entier de l'obésité infantile a précédemment identifié dans la population française une forte liaison génétique au locus 6q16-23. Les gènes ENPP1, MCHR2 et SIM1 situés dans cet intervalle de liaison ont fait l'objet de cette thèse en tant que gènes candidats positionnels.

Le gène ENPP1 code pour un inhibiteur du récepteur de l'insuline et ses niveaux plasmatiques sont corrélés à la résistance à l'insuline. L'analyse de ce gène chez 6,147 individus nous a permis d'identifier un haplotype à risque composé des allèles rares des variants K121Q, IVS20delT-11 et A>G +1044 TGA, qui est associé à l'obésité infantile (Odd Ratio (OR)=1,69, P=0,0006), à l'obésité adulte dans ses formes modérées et sévères (OR=1,37 , P=0,02 ; OR=1,50, P=0,006 respectivement) et au DT2 (Diabète de Type 2) (OR=1,56, P=0,00002). Cet haplotype est également associé à des niveaux plasmatiques élevés de la forme circulante de ENPP1. Au contraire des autres isoformes de ENPP1 à expression ubiquitaire, l'isoforme long contenant le variant A>G +1044 TGA de l'haplotype, est spécifique du foie, du tissu adipeux et du pancréas, trois organes à effet capital dans l'homéostasie glucidique. Enfin, l'haplotype à risque explique partiellement la liaison à l'obésité infantile observée au locus 6q. L'ensemble de ces résultats sont en faveur d'un rôle causatif de l'haplotype QdelTG dans l'établissement de la résistance à l'insuline dès l'enfance favorisant ainsi l'installation de l'obésité et du DT2.

Le gène MCHR2 code pour un récepteur de la MCH (Melanin Concentrating Hormone), un neuropeptide orexigène jouant un rôle clé dans le contrôle de la prise alimentaire et l'homéostasie énergétique. Les analyses cas/témoins effectuées chez 1,993 individus nous ont permis d'identifier une mutation synonyme A76A T/C associée à l'obésité infantile (P=0,03, OR=0,75). Les analyses d'associations familiales effectuées dans 645 trios d'enfants obèses et leurs parents ont montré une sur-transmission de l'allèle à risque T chez les enfants obèses (59.0%, p=0.01) particulièrement chez les plus gros (67.0%, p=0.003). L'allèle T est également sur-transmis chez les enfants grignoteurs (60,0%, P=0,03) et « gros mangeurs » pendant les repas (62,0%, P=0,01). Chez les adultes obèses, une tendance d'association de l'allèle à risque T est observé avec une sensation de faim (P=0,09) et de déshinibition accrues (P=0,06). L'ensemble de nos résultats suggèrent une contribution spécifique du variant A76A T/C de MCHR2 à l'obésité infantile.

Le gène SIM1 code pour un facteur de transcription requis pour la différenciation des neurones du noyau paraventriculaire (PVN). Les souris SIM1(+/-) développent une obésité précoce et une hyperphagie. Le séquençage direct de SIM1 a identifié 38 polymorphismes. L'étude des variants fréquents (>5%) chez 2,729 sujets a montré l'association de trois variants avec l'obésité infantile et/ou adulte (P352T, insT +2004 TGA, +2215 TGA A/G) (1,16
Par ailleurs, le variant fonctionnel Pro12Ala du gène candidat physiologique PPARγ2 a été étudié. PPAR-γ2 code pour un facteur de transcription requis pour la différenciation adipocytaire. L'analyse de ce variant chez 3,250 sujets montre une absence d'association avec l'obésité infantile et adulte mais un excès de l'allèle Pro12 dans la population DT2 (P=0,039, OR=1.37). Cette association est plus forte chez les sujets DT2 obèses (P=0.03, OR=1.81). Chez les sujets adultes obèses normo-tolérants au glucose (NGT), l'allèle Pro12 est associé à une augmentation des niveaux d'insuline à jeun (p=0.01) et de la résistance à l'insuline (P=0.003). En plus, chez les sujets adultes NGT, une tendance d'interaction entre le Pro12Ala et le statut obésité sur la résistance à l'insuline est observée. Nos résultats confirment que le Pro12Ala est un facteur de prédisposition à la résistance à l'insuline et au DT2 dans la population française, et que l'obésité pourrait constituer un facteur aggravant.

Les résultats issus de ces quatre études apportent de nouveaux arguments en faveur de l'implication des voies centrales du contrôle de la prise alimentaire et des voies de l'insuline dans le maintien de l'homéostasie pondérale.

abstract (english)
Unité de recherche : UMR8090 (Génétique des maladies multifactorielles)
directeur de thèse : Philippe FROGUEL