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LILLE 2 (MED)
GUERARDEL Audrey  envoyer un message
mercredi 21 septembre 2005
(11h00) - Fac. de Médecine - Pôle Recherche - Salle des thèses
Analyse de deux gènes candidats physiologiques et positionnels de l'obésité humaine : CART et PCSK1
L'obésité commune est une maladie multifactorielle, dont l'émergence récente comme maladie de masse, est liée à l'occidentalisation du mode de vie. Elle est la conséquence d'une diminution de l'activité physique et d'un accès illimité à une alimentation calorique. Néanmoins, les facteurs génétiques influencent la prédisposition individuelle, comme l'attestent des études familiales et l'identification de formes monogéniques d'obésité. Les déterminants des formes polygéniques fréquentes (95%) sont encore peu caractérisés, même si des études récentes ont montré notamment le rôle de certains gènes dans la signalisation de l'insuline (ENPP1) et les voies métaboliques de neurotransmetteurs (GABA, sérotonine), qui prédisposeraient à l'obésité dans un environnement peu favorable.
L'implication des facteurs génétiques dans les maladies polygéniques tel que l'obésité est abordée par des approches directes d'analyses de gènes candidats physiologiques et indirectes par l'étude de gènes candidats positionnels localisés dans des régions chromosomiques de liaison à des traits phénotypiques. Deux études « génome entier » sur des familles caucasiennes françaises ont permis de souligner l'importance du locus 5cen-q comme région de susceptibilité à la variation du taux de leptine et à l'obésité. Parmi les nombreux gènes localisés dans cette région ; les gènes CART (5q12-q13) et PCSK1 (5q15-q21) sont exprimés au niveau du système nerveux central dans des régions impliquées dans le contrôle de la prise alimentaire et le maintien de l'homéostasie énergétique et sont des acteurs de la voie de la leptine.
L'analyse de 5,4 kb du gène CART (Cocaine and Amphetamine Regulated Transcript), a permis l'identification d'un SNP de la région promotrice (SNP-3608T>C) qui pourrait être un composant des déterminants génétiques de l'obésité polygénique. Ce polymorphisme se révèle également être associé, dans une population générale, avec les sous-fractions de cholestérol et les apolipoprotéines plasmatiques suggérant une implication du gène CART dans l'athérogénèse. Ce SNP aurait également un effet dans le remodelage de la masse osseuse corticale dans une population de femmes danoises. Le gène PCSK1 (Proprotein Convertase Subtilisin/kexin type 1) code une endoprotéase à sérine de type subtilisine, impliquée dans la maturation de pro-hormones et de neuropeptides précurseurs tels que la proinsuline et POMC. Des mutations du gène PCSK1 responsables d'une forme monogénique rare d'obésité sévère de l'enfant ont été décrites. L'analyse de ce gène dans un contexte polygénique a permis l'identification de SNP fréquents (dont une mutation exonique non-synonyme) associés à l'obésité adulte et/ou infantile.
L'approche génétique a validé des hypothèses physiologiques et a amélioré notre compréhension des voies métaboliques impliquées en suggérant l'effet de ces deux gènes dans l'obésité polygénique et le rôle pléiotropique du gène CART.

abstract (english)
Unité de recherche : UMR8090 (Génétique des maladies multifactorielles)
directeur de thèse : Philippe BOUTIN