Ecole Doctorale
BIOLOGIE SANTE
de Lille

Faculté de Médecine
Pôle Recherche
1 place de verdun
59045 Lille cedex - France
Tel. (+33) 320 623 427
Fax (+33) 320 623 428
www.edbsl.net
contacter
    

Calendrier - Soutenances de thèse

du au  afficher dates


nombre de soutenances de la sélection : 1
LILLE 2 (MED)
BOUATIA-NAJI Nabila  envoyer un message
lundi 23 janvier 2006
(15h00) - Fac. de Médecine - Pôle Recherche - Salle des thèses
Implication des voies métaboliques associées à l'insuline dans la susceptibilité aux formes polygéniques d'obésité : études des gènes candidats ENPP1/PC-1 et ACDC/Adiponectine
L'obésité est une réaction naturelle à l'environnement obésigène actuel caractérisée par l'excès d'apport calorique et le manque de dépense énergétique. L'obésité est aussi un trouble métabolique grave qui prédispose au diabète de type 2 (DT2) et aux complications cardiovasculaires. Ces maladies concernent de plus en plus les adolescents et les jeunes adultes à cause de l'augmentation de la prévalence de l'obésité chez les enfants. Le fond génétique explique une part importante de la capacité des individus à stocker la graisse et à développer la résistance à l'insuline et le DT2. Nous avons ainsi évalués l'effet des variants génétiques situés dans les gènes ENPP1/PC-1 et ACDC/adiponectine, impliqués dans les voies métaboliques associées à l'insuline, sur la prédisposition aux formes polygéniques d'obésité.
Une étude « génome entier » a permis d'identifier un locus de susceptibilité à l'obésité infantile sur le chromosome 6q16-q23. Ce locus inclut un intervalle de 2,4 Mb commun entre 8 études « génome entier » d'obésité et/ou de DT2 et héberge le gène ENPP1/PC-1 qui code un inhibiteur du récepteur de l'insuline. L'étude de ENPP1/PC-1 chez 6147 sujets a montré que l'haplotype QdelTG composé par les allèles rares des SNP (Single Nucleotide Polymorphisms) K121Q, IVS20delT-11 et A>G+1044TGA est associé avec l'obésité infantile (OR=1,69 ;p=0,0006) et explique partiellement la liaison observée en 6q. Cet haplotype a également été associé avec l'obésité morbide de l'adulte (IMC > 40) (OR=1,50 ; p=0,006), l'obésité modérée (30 < IMC < 40) (OR=1,37 ; p=0,02) et le DT2 (OR=1,56 ; p=0,00002). Chez les enfants, L'haplotype QdelTG a été associé avec des taux circulants plus élevés de la protéine ENPP1/PC-1. L'isoforme long de l'ARNm de ENPP1/PC-1 qui comprends le variant A>G+1044TGA présente un profil d'expression spécifique de 3 tissus clefs de l'homéostasie énergétique à savoir, le foie, le pancréas et le tissu adipeux. L'ensemble de ces résultats attribue un rôle précurseur aux polymorphismes du gène ENPP1/PC-1 dans l'établissement de la résistance à l'insuline et le développement conséquent de l'obésité et du DT2.
La deuxième partie de ce travail a été consacrée à l'étude du gène candidat ACDC/adiponectine. L'adiponectine est une adipokine qui présente des propriétés insulinosensibilisantes et anti-athérogéniques. Des polymorphismes de ACDC/adiponectine ont été associés avec la résistance à l'insuline et avec le DT2. Dans ce travail, nous avons étudié le rôle des SNP –11377C>G, –11391G>A, +45T>G et +276G>T du locus ACDC dans la susceptibilité aux formes sévères de l'obésité, représentées par l'obésité infantile et l'obésité morbide de l'adulte. Les analyses cas/témoins, ainsi que les analyses d'associations familiales (TDT), ont montré des associations individuelles et sous forme d'haplotype des allèles –11377C et +276T avec l'obésité sévère (0,001 < p< 0,10 ; 1,19 < OR < 1,24). Dans des études précédentes, les allèles complémentaires de ces 2 SNP (–11377G et +276G) ont été associé avec l'hypoadiponectinémie et avec le DT2. L'analyse familiale de l'adiponectinémie (QTDT) dans une population générale a signalé une association entre des taux élevés d'adiponectine et l'haplotype à risque pour l'obésité sévère (p=0,03). Nos résultats suggèrent que l'adiponectine pourrait jouer un rôle primaire dans le gain de poids. En effet, plusieurs travaux physiologiques et moléculaires ont montré que le maintien de la sensibilité à l'insuline est essentiel pour la fonction de stockage de l'adipocyte. De ce fait, les variants génétiques de ACDC/adiponectine seraient des facteurs de risque pour l'obésité sévère qui, par le maintien de taux élevés d'adiponectine et, par conséquent, de la sensibilité à l'insuline, confèrent une protection contre le développement de la résistance à l'insuline et du DT2 chez les sujets obèses.
En résumé, nos résultats reflètent la complexité des rôles que joue l'insuline dans le maintien de l'homéostasie énergétique. Ainsi, selon le tissu cible, autant la résistance que la sensibilité à l'insuline peuvent induire la prise de poids.

abstract (english)
Unité de recherche : UMR8090 (Génétique des maladies multifactorielles)
directeur de thèse : Philippe FROGUEL